Nació en Antequera, antiguo nombre de la ciudad de Oaxaca. Su padre, José Antonio Sánchez de Bustamante, español, fue casado cuatro veces siendo Bustamante el primogénito de su segundo matrimonio.
Después de estudiar gramática latina, cursó filosofía en el Seminario de Oaxaca, y en la ciudad de México se graduó de bachiller en artes, y al regresar a su ciudad natal, en teología, en 1800. Empezó en 1796 la carrera de jurisprudencia en la Ciudad de México. Pasó a Guanajuato y después a Guadalajara en cuya Audiencia se recibió de abogado, y de la que fue relator. Cuando le mandaron extender una sentencia de muerte, renunció el mismo día y se volvió a la capital del país. En 1805, con Jacobo de Villaurrutia, fundó el Diario de México.
Desde 1808, pese a compartir el entusiasmo que despertó en México el levantamiento de España contra los franceses, cambió de ideas con la prisión del virrey Iturrigaray y del licenciado Verdad, su amigo y protector, y se inclinó por quienes iniciaban la emancipación política de México.
En 1812, promulgada la Constitución de Cádiz, fue Bustamante uno de los primeros en hacer uso de la libertad de imprenta, publicando El Juguetillo que el virrey suspendió, y temiendo Bustamante por su seguridad personal, marchó para Zacatlán, lugar ocupado por Osorno, jefe insurgente. Pasó después a Oaxaca, y fue nombrado, por órdenes de Morelos, brigadier e inspector general de caballería, y reorganiza el cuerpo de esa arma, llamado de Valles. Redacta en Oaxaca el periódico El Correo del Sur.
Instalado el Congreso de Chilpancingo, dejó Bustamante las actividades militares para asistir a dicha asamblea como representante de México. Escribió el discurso con que Morelos abrió las sesiones. Al cambiarse el Congreso de Chilpancingo a Oaxaca, se adelantó Bustamante para preparar su establecimiento, pero las circunstancias que concurrieron a su llegada hicieron que se trasladara a Tehuacán, donde la actitud hostil de Juan Nepomuceno Rosains le obligó a salir para Zacatlán, ocupado por Osorno, que fue sorprendido por los realistas. Bustamante apenas logró escapar.
Refugiado en la hacienda de Alzayanga con el guerrillero Arroyo, fue comisionado a Estados Unidos como enviado por Rayón para pedir auxilios, debiendo embarcar en la barra de Nautla. En el curso de su viaje fue atacado por el guerrillero Anzures, quien le mató a uno de sus criados y lo despojó de cuanto llevaba, dejándole pasar sin embargo para volverle a sorprender la misma noche y llevarle preso a Huatusco.
Pasando mil peripecias logró llegar a Tehuacán, y allí lo aprehendieron al día siguiente. Pudo escaparse y se refugió en el rancho de Acatlán. La deposición y prisión de Rosains por el general Terán permitió a don Carlos regresar a Tehuacán, para enterarse, a su llegada, de la derrota y prisión de Morelos y de la sumisión de los territorios cercanos a los españoles.
Intentó por segunda vez embarcarse en Nautla, pero ya había caído en poder de los realistas. No le quedó otro recurso que solicitar el indulto. Conducido a Veracruz, proyectó su fuga ayudado por amigos españoles que lograron embarcarlo en un bergantín de la marina de guerra inglesa, de donde le sacó preso el capitán del puerto, Ramón Gil.
Antes tuvo tiempo de entregar a unos marinos ingleses cinco cuadernos en que tenía escrita la historia de la revolución, y que recomendó fueran puestos en manos del almirante de Jamaica, para que Europa conociera los sucesos de México. Trasladado al castillo de San Juan de Ulúa, permaneció preso trece meses en precarias condiciones.
El 2 de febrero de 1819, le sacaron del castillo y le dieron por cárcel la ciudad de Veracruz. Proclamada en Iguala la Independencia, a lo que contribuyó aconsejando por carta a Vicente Guerrero hiciese un acuerdo con Iturbide, se unió en Jalapa a las tropas de Santa Anna.
Formó parte en 1822 del Congreso, cuya presidencia ocupó por aclamación, mientras se hacía la elección de titular. En pugna con Iturbide desde antes de que el Ejército Trigarante entrara a la ciudad de México, sus críticas, expresadas en el semanario La avispa de Chilpancingo, y sostenidas en el mismo Congreso, le valieron ser aprisionado en el convento de San Francisco junto con los demás diputados, a quienes se acusaba de participar en una supuesta conspiración contra Iturbide. Recobró la libertad en marzo de 1823, con motivo de la reinstalación del Congreso, y a la caída del Imperio fue electo de nuevo para el Congreso que formó la Constitución Federal.
En 1827 se le nombró Auditor de Guerra cesante, para que percibiese la pensión correspondiente. Desde ese año hasta 1833, sufrió diversas persecuciones por sus actividades políticas y su espíritu inquieto. El 21 de noviembre de 1837 integró el Supremo Poder Conservador como uno de sus cinco miembros. Ocupó este lugar hasta 1841. Rechazó el cargo de consejero de estado que le ofreció Santa Anna en 1843.
Desde 1824 y hasta su muerte, Bustamante pasó su vida en el Congreso, en el que casi siempre estuvo como diputado por Oaxaca, y en la continua ocupación de escribir y publicar tanto sus obras como de diversos autores, que desde entonces dio a las prensas. En agosto de 1846 falleció su esposa. Afectado por la Intervención Norteamericana de 1847, enfermo del alma y del cuerpo, murió en la capital el 21 de septiembre de1848.
La condición de polígrafo de Bustamante, sus dotes de periodista y editor incansable, le convierten en un caso, quizá único, en los anales de la cultura en México. Su bibliografía comprende 107 títulos.
Fueron sus principales obras: Cuadro Histórico de la Revolución de la América mejicana, Continuación del Cuadro Histórico, Apuntes para la historia del gobierno del general don Antonio López de Santa-Anna,..; El Nuevo Bernal Díaz del Castillo, o sea la historia de la invasión de los anglo-americanos en Méjico, Viaje a Toluca en 1834. Su empresa editorial más notable fue dar a conocer una obra precursora: Historia General de las Cosas de la Nueva España por fray Bernardino de Sahagún… publicada entre 1829 y 1830, edición que por más de un siglo fue la única asequible a los estudiosos de la historia antigua de México
